28.02.2022

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导读：摆在眼前的儿童缺医少药的现状还未改变，如何让企业有动力投身儿童药研发，如何构建儿童药的临床试验团队，都将成为儿童药研发能否持续运转的关键。

作者 | 第一财经 顾莹

2月25日，欧洲药品管理局（下称“EMA”）已批准美国Moderna公司的新冠疫苗用于6岁及以上儿童。这离EMA建议欧盟授权Moderna的新冠疫苗批准仅过去了一年左右。

一般而言，儿童药物的研发都是在成人药的基础上研究，扩大到儿童适应症。有疫苗研发人员告诉记者，根据国外情况，新冠疫苗成人拓展到儿童是6个月，普通药品2年以上较为正常。不过，由于儿童与成人的发病机制不同，有的肿瘤药从成人扩展到儿童适应症甚至需要十年之久。

受国家政策的支持，近几年国内创新药企对引进儿童药项目的热情比往年更为高涨，部分药企也加快了对儿童药的布局。兆科眼科、维晟药业、普利制药、尖峰药业等都在近期发布了儿童药的研发动态。

然而，摆在眼前的儿童缺医少药的现状还未改变，如何让企业有动力投身儿童药研发，如何构建儿童药的临床试验团队，都将成为儿童药研发能否持续运转的关键。

缺医少药

“有人问，近几年，那么多创新药，有一款是儿童药吗？”浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心副主任王金湖在公开分享中提出了这样的疑问。

拿王金湖最为熟悉的儿童肿瘤领域来看，用“缺医少药”来概括目前儿童肿瘤治疗的现状最贴切不过。她解释道，儿童肿瘤不是缩小版的成人肿瘤，各有各的特点。全国相关专科医生比熊猫还少，国内药物更是没有，全球只有26个。

实际上，儿童肿瘤药的情况极为严峻。全球每年被诊断出的儿童肿瘤患者中，白血病最为常见，约占所有病例的30%，脑和脊髓肿瘤约占25%，神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和淋巴瘤分别约占6%。据相关媒体报道，自1995年以来，在经过FDA批准的180多种癌症药物中，仅14种被批准用于儿童患者，另有26种已在标签外使用（注：以许可证中未描述的方式使用），仅3种药物被批准专用于儿童。

“因生物学特性完全不一样，需要单独给儿童开发药物。例如脑瘤、神经母细胞瘤是儿童肿瘤特有的，分子学机制等都需要单独研究。”拾玉儿童公益基金会秘书长李治中同时表示，儿童肿瘤总体生存率比较高是因为化疗和放疗的剂量远高于成人，很多孩子临床治愈后还有50-60年的生存。然而，90%以上的孩子都存在各种程度的远期副作用。如果通过新型药物配合化疗、放疗，就能降低副作用。

第一财经记者从2021年医保目录中梳理发现，儿童专用药同样少得可怜，占比不到6%，且局限在抗生素、感冒药、镇痛解热等赛道。

中成药中，1312项药物中明确有“小儿”字样的药品有54项，占比4.12%；1273个西药部分，明确有“小儿”“儿童”字样的药品有41项，占比3.22%；协议期内谈判药品部分，213个西药中，明确有“小儿”“儿童”字样的药品有12个，占比5.63%；62个中成药中，明确有“小儿”“儿童”字样的药品有2个，占比3.23%。

在企业层面，目前儿童药企业的数量也成为行业发展的较大阻碍。据国家药品监督管理局（NMPA）数据显示，在国内6000多家药厂中，有儿童药品生产部门的企业数量为30多家，而专门生产儿童药品的企业只有10余家。

嗅到商机？

自2011年8月至今，国家已经陆续出台了超30项政策，涉及儿童药研发，并印发有三批鼓励研发申报儿童药品的清单。《“健康中国2030”规划纲要》中也提到，5岁以下儿童死亡率要从2020年9.5‰降到2030年的6.0‰。

国家政策的大方向指引之外，实际上每个疾病领域的儿童药研发情况并不相同，如预防性疫苗、呼吸、皮肤、眼科、耳科、感染科、代谢类、精神类疾病等领域，布局者较多，而肿瘤、罕见病等难度最大，仅有少数药企在研发。

2月17日，兆科眼科公司已启动一项硫酸阿托品滴眼液（NVK-002）用于延缓儿童近视进展的3期临床试验，计划在中国境内入组526例患者。该滴眼液由兆科眼科从Nevakar公司引进。同样以国外引进方式进行战略布局的还有维晟药业，主要有长效生长激素、罕见病治疗药品。

不同于涉及人群较多的眼科用药、代谢类药物，儿童肿瘤药属于罕见病，选择引进或研发儿童肿瘤药本就意味着没有经济效益，需要极大的勇气。

“中国每年有3万-4万名儿童肿瘤患者，全球每年约有40万人，儿童肿瘤患者一旦复发，治疗方案将十分有限。在过去30年，单独针对儿童肿瘤的药物仅有个位数。不过，在2017年以后，先批成人适应症，再批儿童适应证，或者同时获批儿童和成人适应症的药物数量也在慢慢变多。”李治中感慨道，十年前，美国开始发力儿童肿瘤药，现在中国也予以关注和重视，儿童药的研发难度大，困难多，但中国有机会在这个领域实现突破，可以说，儿童肿瘤药研发恰逢时机。

近几年，关注儿童药的人越来越多，行业形势也在向好，但儿童药短缺的状态依旧存在。有关注儿童药市场多年的业内人士告诉记者，国内功能性药物、治疗属性较强的儿童药依旧不多。也有企业因受带量采购政策影响，盈利能力降低，开始转向儿童药这块空白市场的。

部分行业组织的线上线下交流也让儿童药领域的关注度越来越高。2020年8月成立的行业组织中国儿童药物研发与产业化联盟（简称“儿药联盟”）就通过多场专题研讨会将关注儿童药的一群人聚集在一起，推动了行业的整体发展。

攻克重重关卡

儿童药的发展进程与患者人群属性有很大关系，一定程度上加大了临床试验的难度。2021年11月10日，国家药监局药审中心发布《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》（下称“《报告》”），其中提到，受试者人群中，特定人群开展的临床试验相对较少，2020年在老年人群和儿童人群开展的临床试验分别为3项和33项，仅占全年试验登记总量的1.4%。

临床试验效率等分析结果显示我国儿科药物临床试验占比较低、临床试验地域分布不均匀等挑战。儿科药物临床试验较少，主要为生物制品和化学药，中药较少，同时适应症主要为抗肿瘤药物和疫苗。申请人对儿科药品研发积极性不高可能与儿科药物临床试验存在周期长、受试者招募困难、安全性风险高等因素有关。

具体来看，儿童人群药物临床试验板块显示，含儿童受试者的临床试验为129项，占比为8.8%；按药物分类分析，生物制品登记数量最多，为70项，其次为化学药和中药；按适应症分析，主要适应症领域分布为抗肿瘤药物、预防性疫苗、皮肤和五官科等，生物制品和化学药主要适应症分布大致相同，中药主要为呼吸类药物。仅在儿童人群中开展的新药临床试验共登记33项，仅占新药临床试验总体的2.2%。

有儿童医院临床试验负责人告诉第一财经记者，儿童药的临床试验成本高，操作更为困难，有很多细节与成人药不同。例如，有的儿童不会表达，且对身体的症状感知无法清晰量化。此外，儿童参与临床试验多为父母一同参与，但是有些服务做得并不好。

她提到，在儿童药领域，还有太多临床未被满足的需求。除了药物的有效性和安全性，药物的给入方式、药品的味道、药品的剂量、用药频次等都需要更为精细，且有着很大的提升空间，而每一种改变及产品文号的获得都需要必要的研究和对应注册审批。

“临床资源不足，质控不过关，缺乏基础研究的团队是主要问题。从医研企协同的角度，医生要和研究者一同研究。”王金湖说。

基于临床试验的现实难题，政策的支持将成为儿童药研发最为关键的一环。国家为了让民众更快使用上新药，在海南博鳌乐城先行区，可以把国外已经上市，国内未上市的药品，通过真实世界数据研究来做案例收集，然后在国内审批上市。这样的思路在儿童药领域将发挥出明显优势。

李治中认为这个想法特别好，甚至对某些罕见病的治疗将更为理想。“罕见病的研发如果按照传统模式去做，性价比太低。真实世界数据会给药企进一步降低难度，加速药物可及。”

尽管他非常支持这样的探索，但也提及了要面临的挑战。最大的难度在于真实世界的数据质量。临床试验研究会在系统性、可控的情况下进行，真实世界里，影响药效的变量会更多。如何收集数据，如何判断药效都有很大的挑战。

如何激发企业动力？

各个环节的推进都在一步步触及问题的核心，那就是谁真正愿意研发儿童药呢？

2020年1月，百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作后，新型免疫治疗药物倍利妥（BLINCYTO，注射用贝林妥欧单抗）成为首个经安进授权并由百济神州在国内实现获批的血液肿瘤产品。2021年8月31日，该药正式商业化上市。据悉，目前倍利妥针对儿童复发或难治性前体B细胞ALL的新适应症上市申请已经得到国家药监局受理并纳入优先审评。

此外，百济神州2021年8月17日还和EUSA Pharma共同宣布，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准凯泽百（达妥昔单抗β）用于治疗12月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者。

有知情人士透露，这款药在成功申请后，百济神州内部讨论了很多轮，每一轮的结论都是这个药会赔钱，但最终他们还是决定了引进。

相比成人肿瘤患者的数量，儿童肿瘤患者人群少。所以出于经济上的考量，极少有企业愿意单独为儿童肿瘤、罕见病开发药物。李治中向第一财经记者表示，更多的机会在于，有一些抗肿瘤药或者用于其他疾病治疗的药物，如果发现在儿童身上可以获益，会迅速做测试。

但这并不意味着药物能够迅速获批，成人药扩大到儿童适应症的周期一般都很长。2021年1月，FDA已批准靶向抗癌药Xalkori（crizotinib，克唑替尼）的一份补充新药申请（sNDA），用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的儿童和年轻成人患者。ALCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在年轻人中约占NHL病例的30%。年轻人群中约90%的ALCL病例呈ALK阳性。

这款ALK抑制剂其实在十年前，也就是2011年就已经用于肺癌的治疗。据李治中介绍，在那不久，其实就知道这种药有可能对这类儿童肿瘤有效。但漫长的十年后，才获得批准。这其中或许有项目启动慢、动力不足、资金不够、招募病人困难等多种因素。“期待未来会有更好的机制，不一定完全同步，但至少不应该差十年。”

有数据显示，在2007年-2017年间，FDA批准了78种新型成人癌症药物，但其中没有任何一种药物完成了旨在确定其针对儿科癌症功效的研究。

2017年似乎是一个转折点。当年5月，国家出台了《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》。同年，FDA出台了《加速儿童治疗及平等法案》（Research to Accelerate Cures and Equity（RACE）for Children Act），并于2020年8月18日正式实施。该法案要求，对用于治疗成人癌症且其分子靶点与儿科肿瘤生长或发展密切相关的新药物和生物制品进行儿科评估。

单算经济利益，这还不足以让企业有动力去开发儿童肿瘤药，所以法案出台之后还有指导方针，除此之外，还有一个特殊激励，即优先审评优惠劵。有了这个优惠劵，可以让新药审批流程缩短几个月，更重要的是，这个优惠劵还能进行交易，大药企愿意花几亿美金购买，用于帮助大适应症产品提前上市。这样小企业会很有动力。

有负责儿科适应症项目的跨国药企工作人员告诉记者，由于儿科药品的临床需求，患者支付意愿以及准入政策支持度比较高，国外儿科药物以及药物的儿科适应症都会被积极引入国内市场进行临床和后续注册申报。

上述业内人士表示，儿童药的研发要兼顾商业性和社会性，对儿童药的注册审批，更重要的是后续市场准入、医保、商保支付、社会救助等环节，政策要有所倾斜和切实支持，把焦点放在儿童上。给愿意研发生产儿童药的企业更多的市场机会和渠道，以及给到更多的政策支持。国家政策的大方向有引导，但具体的鼓励机制还没有出现。

“与其在同一个靶点比拼速度和资金，不如开发新的靶点，成为真正的firstinclass。如果药企能在罕见的儿童肿瘤上探索出全球第一个发现新适应症的药物，这样的药企会更有商业价值。”作为一名癌症生物学博士，李治中有着多年癌症新药开发的工作经验，他希望儿童肿瘤药的研发最终能形成完整闭环。如此，探索出一套模板后，就能为其他细分领域提供参考。

很多环节都还不成熟，例如发病率的统计科学性问题，儿科医生的培养问题等。“它是个慢活儿，要一点点推进。”李治中说。

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